Mardi 16 septembre 2014

Focus sur le fil rouge du blog aujourd"hui !

 

René Frydman : « Il faut mieux évaluer la fécondation in vitro »

Le 25 juillet 1978, sa naissance avait soulevé les passions : Louise Brown, premier enfant conçu par fécondation in vitro, a fêté ses 30 ans cet été. L'occasion de revenir sur les avancées - et les insuffisances - de l'assistance médicale à la procréation avec l'un de ses grands acteurs.

La Recherche : Trente ans après la naissance du premier « bébé-éprouvette », en Grande-Bretagne, la fécondation in vitro - la FIV - est-elle adoptée partout dans le monde ?

René Frydman : Oui, il n'y a quasiment plus un pays qui n'ait pas au moins un centre d'assistance médicale à la procréation (AMP). Il y en a 15 en Jordanie, 60 en Égypte, 150 en Chine... Et récemment, un bébé est né en Mauritanie après FIV. En décembre 2007, une réunion s'est tenue en Tanzanie, où nous avons réfléchi à la façon de développer l'accès à l'AMP dans les pays en développement.

Ce souci peut paraître étonnant, étant donné le nombre élevé d'enfants par femme dans ces pays.

René Frydman : Justement, la nécessité pour une femme d'être mère y est fondamental et celles qui ne peuvent pas avoir d'enfants sont fortement stigmatisées, jusqu'à parfois se suicider. L'AMP y est donc nécessaire, et elle est très bien acceptée, du moins par les femmes. La prise en charge de la stérilité masculine est, elle, beaucoup plus délicate... Par ailleurs, ces consultations d'AMP permettent d'évoquer la prévention de la stérilité et la prévention du sida, ce qui participe de l'amélioration de la condition féminine. Cela dit, le recours à la FIV dans les pays en développement est à l'heure actuelle réservé à une élite financière. Plus globalement, très peu de pays au monde font de l'AMP une politique de santé publique, prise en charge par la collectivité. La France se distingue de ce point de vue, puisque la Sécurité sociale rembourse intégralement quatre tentatives de FIV.

Aujourd'hui, la FIV est une solution bien acceptée à la stérilité. Mais comment était-elle perçue à ses débuts ?

René Frydman : Dans les années 1970, beaucoup de gens doutaient de sa faisabilité, et du fait que l'on puisse obtenir des embryons se développant normalement. Ces sceptiques ont continué à douter, même après la naissance de Louise Brown, en 1978, grâce aux efforts conjugués de Robert Edwards et de Patrick Steptoe [1]. En France, nous nous sommes, nous aussi, heurtés à une forte opposition quand nous avons entamé nos propres travaux, en 1977. Y compris de la part de scientifiques. Ils voulaient que nous travaillions d'abord chez les singes - et pas seulement les rongeurs comme c'était le cas -, avant de passer à l'homme.

À l'époque, il n'y avait aucune règle établie de bioéthique quant à ce qui était faisable ou pas...

René Frydman : Non, pas la moindre. La naissance d'Amandine dans notre maternité, en février 1982, a servi de déclencheur : la création du Comité consultatif national d'éthique (CCNE) pour les sciences de la vie, en 1983, est une conséquence directe du début de la FIV. Les premières discussions du CCNE ont porté en grande partie sur la nature de l'embryon. Était-ce une personne potentielle ? Une potentialité de personne ? Le CCNE s'interrogeait également beaucoup sur les conséquences de la congélation des embryons conçus par FIV. Pas sur les conséquences techniques (par exemple l'impact de la congélation sur la viabilité de l'embryon), mais sur les potentialités ouvertes en matière de saut des générations et en matière de don, donc de filiation.

La FIV ouvrait en théorie la possibilité d'effectuer des recherches sur l'embryon ainsi obtenu. Quand ont eu lieu les premières discussions à ce sujet ?

René Frydman : Très tôt, dès 1986. Il y avait une quasi-unanimité pour s'opposer à une recherche invasive sur l'embryon, mais plusieurs personnes considéraient qu'il ne fallait pas de loi, qu'il fallait laisser les médecins libres de procéder comme ils l'entendaient. Puis en 1989, quelques juristes ont organisé un colloque intitulé « De l'éthique au droit », qui a fortement contribué à faire passer le principe qu'une loi était nécessaire. Encore fallait-il décider de son contenu. Il se trouve qu'à cette époque, en 1992, j'étais conseiller de Bernard Kouchner au ministère de la Santé, et que j'ai donc participé pleinement à l'élaboration de la première loi de bioéthique. Politiquement parlant, cette loi n'allait pas de soi. Lors de la première réunion interministérielle, le représentant du Premier ministre de l'époque, Pierre Bérégovoy, s'est exclamé : « Vous êtes complètement fous, vous voulez faire chuter le gouvernement ! » Cette anecdote est significative des tensions que soulevaient les questions touchant à l'embryon. La première loi de bioéthique, qui a finalement été votée en 1994, a encadré l'AMP et a interdit toute recherche invasive sur l'embryon.

Avant même le vote de cette première loi de bioéthique, les techniques de FIV avaient déjà beaucoup évolué, avec en particulier la mise au point de l'ICSI - l'injection d'un spermatozoïde directement dans l'ovocyte. Cela a-t-il soulevé des controverses spécifiques ?

René Frydman : Oui, de vifs débats. La première ICSI a été réalisée en 1992 en Belgique (en France, en 1994). C'était le prolongement d'une technique appelée SUZI, pour « insémination sous-zonale », qui consistait à rapprocher le spermatozoïde de la membrane de l'ovocyte. L'enjeu de ces techniques était la prise en charge des stérilités masculines. L'impression de plusieurs personnes était qu'avec l'ICSI un degré supplémentaire était franchi dans la manipulation de la nature. Le premier article du Monde consacré à ce sujet était titré « Le viol de l'ovocyte ». À cette aune, l'ICSI avait tout d'un sacrilège !

Sacrilège, mais l'ICSI n'est-elle pas parfois un véritable problème ?

René Frydman : Oui, car le fait d'avoir pas ou peu de spermatozoïdes peut être lié à des troubles chromosomiques chez l'homme concerné, par exemple des translocations d'un bout de chromosome à un autre. Cela peut également découler de l'absence d'une région du chromosome Y contenant un ou plusieurs gènes impliqués dans la spermatogenèse. Dans ce cas-là, un garçon conçu par ICSI sera stérile, comme son père. Enfin, une stérilité masculine due à l'absence ou à l'atrophie des canaux déférents* signifie souvent que l'homme concerné a une ou plusieurs mutations du gène appelé CFTR. Or, ce gène est celui qui entraîne la mucoviscidose, lorsque les deux allèles portent une mutation sévère. Lorsqu'un seul des allèles porte une mutation grave, et l'autre, une mutation moins grave, l'homme concerné est « seulement » stérile. Mais son enfant, lui, court des risques d'avoir la mucoviscidose, pour peu que la mère soit également porteuse d'une mutation sévère. D'où la nécessité de ne pas se lancer dans des ICSI de but en blanc, et de faire au préalable des analyses chromosomiques ou géniques, selon les cas. Ce que tous les centres ne font pas !

Revenons aux enfants issus d'AMP. La Haute Autorité de santé a récemment conclu à la nécessité de mettre en place un suivi [2]. N'y a-t-il rien de fait en la matière ?

René Frydman : Si, mais la puissance publique ne s'en étant que très peu soucié jusqu'à présent, ces suivis sont extrêmement variables selon les centres. Car il faut bien réaliser que c'est un exercice difficile sur le plan scientifique. Un suivi n'a de sens que si l'on dispose d'une population témoin. Par exemple, pour la FIV concernant des femmes qui ont en moyenne 35 ans pour leur premier enfant, il faut une population témoin qui respecte ce critère d'âge, bien plus élevé que l'âge d'obtention du premier enfant dans la population générale. De plus, il faut des cohortes importantes, avec un suivi qui s'étale sur plusieurs années. Enfin, il faut des modalités de suivi non biaisées. Si l'enquête se fait par téléphone, vous pouvez être sûr que les parents vont vous dire que tout va bien. Donc, pour résumer, un suivi valable nécessite non seulement de la volonté et de la compétence, mais aussi des moyens.

Quels sont les résultats des quelques études réalisées ?

René Frydman : À Clamart, nous avons effectué un suivi de dix ans sur 423 enfants, dont la plupart avaient été conçus par FIV classique et quelques-uns par ICSI, avec seulement 9 % de perdus de vue, ce qui est assez remarquable sur une telle période de temps. Nous n'avons pas mis en évidence de problèmes majeurs. Cela dit, nous avons tout de même constaté que les grossesses après AMP sont un peu plus compliquées que les autres à âge égal, avec un peu plus d'hypertension chez les mères et un peu plus de prématurité des enfants (en dehors des problèmes de grossesse gémellaire). Aujourd'hui, notre souci est d'effectuer des études plus fines. Avec quelques autres centres français, nous avons ainsi lancé un suivi avec des examens biologiques, pour évaluer la fréquence de ce qu'on appelle les maladies d'empreinte*. Mais à mon avis, il faudra bien encore cinq ans avant d'avoir les résultats. Et puis, bien évidemment, il faut informer les couples des risques classiques liés à l'ICSI que j'évoquais plus haut, comme la transmission de l'infertilité.

N'est-ce pas un problème de faire accepter un tel suivi par les parents, alors que la FIV classique a 30 ans, et l'ICSI 16 ans ?

René Frydman : C'est évidemment plus délicat que de lancer un suivi lorsque la technique commence tout juste à être mise en oeuvre. Ainsi, nous n'avons pas de problème pour faire accepter un suivi des enfants nés après diagnostic génétique préimplantoire (ou DPI*) [3]. Cette technique a été autorisée en France en 1999, et trois centres - dont le nôtre - sont habilités à la pratiquer. Depuis 2000, nous avons eu, ici à Clamart, 104 enfants nés après DPI, dont aucun n'a été perdu de vue grâce aux efforts d'une sage-femme dont c'est la mission. Quand on veut s'en donner les moyens, il est possible de faire des suivis.

Qu'en est-il des femmes qui ont recours à l'AMP ? A-t-on des données quant aux conséquences des stimulations ovariennes ?

René Frydman : Il y a très peu de suivi, vraiment très peu. Au niveau mondial, nous disposons de quelques études qui semblent plutôt rassurantes et qui montrent qu'en deçà de 12 stimulations hormonales, il ne semble pas que les femmes traitées aient plus de risques de développer un cancer que les femmes non traitées. Mais je pense que nous devons vraiment nous demander si les protocoles actuels sont justifiés, et comparer plusieurs méthodes. Par exemple, nous nous sommes rendu compte que chez certaines femmes, tout se passe comme si la stimulation ovarienne perturbait l'endomètre, et empêchait l'embryon de s'implanter. Donc, pour les femmes présentant un échec d'implantation, nous proposons maintenant de procéder sans stimulation ovarienne, en suivant le cycle naturel. Du coup, il n'y a pas beaucoup d'embryons. En revanche, ils s'implantent à 30 %, ce qui est un bon résultat.

À propos de taux de réussite, la France est loin d'être en tête des classements mondiaux, et même européens. Comment cela se fait-il ?

René Frydman : C'est parce qu'il y a une omerta totale sur la réussite des centres d'AMP dans ce pays, et que ceux qui n'ont pas un taux de réussite correct continuent à travailler sans se poser de questions ! Rien ne bouge, pas même la Sécurité sociale, alors que cela lui coûte cher - une FIV classique revient à environ 3 000 euros, une FIV avec ICSI, 5 000 euros... Le taux de réussite en France est globalement de 17 %, alors qu'il devrait être le double ! Si vous faites une recherche sur Internet pour trouver le taux de réussite de tel ou tel centre aux États-Unis, vous trouvez non seulement le taux de réussite global du centre en question, mais qui plus est le taux de réussite par tranche d'âge des femmes. En France, il n'y a rien de tel. Cela m'énerve parce que cela fait des années que cela dure, et la réticence de mes collègues et ex-amis à publier leurs résultats me chagrine. Il faudrait quand même songer à se préoccuper des patientes ! Dans le même ordre d'idées, pourquoi seuls 10 centres d'AMP français, sur 100, sont-ils certifiés conformes à la norme de qualité ISO 9001 ? C'est un incroyable mépris vis-à-vis des patientes qui ont le droit d'avoir une information, vis-à-vis de la Sécurité sociale qui rembourse larga manu sans grand contrôle, et donc vis-à-vis de la société dans son ensemble.

Y a-t-il une évaluation, sur le plan universitaire, de la qualité du travail fourni ?

René Frydman : Non plus ! La revue Fertility and Sterility a publié en février 2008 un article sur les publications scientifiques concernant la reproduction humaine, où figure un classement par auteur, par institution et par pays [4]. Concernant les auteurs, l'équipe de Clamart est la seule française parmi les trente premières - nous sommes dixième. L'Inserm est en tête des institutions, mais c'est un artefact puisqu'il s'agit d'une institution nationale, et qu'elle a été comparée à des institutions universitaires régionales, comme l'université du Texas, qui est deuxième, ou l'université libre de Bruxelles, qui est troisième. Enfin, rapporté au nombre d'habitants, la France est seizième. Sur le plan universitaire, il y a des équipes qui ne publient rien, ou presque, pour parler clair. Je pense qu'il faudrait établir des pôles d'excellence, pour tirer tout le monde vers le haut.

Pensez-vous que la création d'embryons pour la recherche, actuellement interdite, devrait être autorisée ?

René Frydman : Oui, je le pensais lorsque la loi de bioéthique a été révisée en 2004, et je le pense toujours. Plus exactement, je pense que l'on devrait autoriser l'obtention d'embryons conséquence d'une recherche. Je m'explique. Imaginez, par exemple, que telle ou telle équipe mette au point une nouvelle technique de congélation d'ovocyte. La loi actuelle n'autorise la FIV que dans le cadre d'un projet parental. Donc, cette équipe n'a pas le droit de fertiliser cet ovocyte pour ensuite étudier l'embryon in vitro sous toutes les coutures. En revanche, elle a juridiquement le droit de fertiliser l'ovocyte puis de transférer l'embryon chez une femme. C'est complètement aberrant. Cette espèce de fascination pour l'embryon aboutit à un paradoxe : on serait autorisé à réimplanter en fermant les yeux et en se disant « pourvu que ça marche », plutôt que de faire quelques expériences qui, certes, aboutiraient à la destruction des embryons, mais qui sécuriseraient infiniment plus l'ensemble de la démarche. Bien évidemment, comme nous ne nous autorisons pas à faire de tels transferts d'embryons, nous attendons que d'autres équipes le fassent à l'étranger. Mais in fine l'interdiction de créer des embryons pour la recherche limite considérablement l'espoir d'améliorer le taux de réussite des FIV.